Patrick Revy & Erika Brunet

Dynamique du Génome dans les Maladies Humaines

Publié le 15.12.2025

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Patrick Revy

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Érika Brunet

Notre laboratoire explore les causes et conséquences de l'instabilité génomique associée (1) aux maladies Mendéliennes affectant le système hématopoïétique (IMH pour insuffisance médullaire héréditaire), (2)  aux translocations chromosomiques associées à des cancers.

Au cours du temps, les mutations somatiques et altérations chromosomiques qui s'accumulent dans les cellules d'individus sains contribuent au développement de maladies du vieillissement et de cancers. Par ailleurs, les cancers résultent essentiellement d'un évènement génétique initiateur suivi d'altérations génétiques secondaires favorisant la transformation cellulaire. Enfin, les mutations au sein des cellules tumorales établies viennent contrecarrer les espoirs mis dans les thérapies basées sur le concept de létalité synthétique.  Les objectifs principaux de notre laboratoire sont:

  1. Identifier les altérations génétiques initiatrices (germinales) et secondaires (somatiques) dans les IMH et en analyser l'impact fonctionnel et clinique. La plupart des IMH combinent un défaut de production de lignée(s) sanguine(s) et une prédisposition aux myélodysplasies et aux leucémies. Certaines IMH sont causées par des défauts de réparation de l'ADN, des dysfonctions télomériques (téloméropathies), ou un stress cellulaire continu (e.g. ribosomopathies). Caractériser les mutations germinales responsables des IMH, mais aussi celles, somatiques, secondaires ayant un impact délétère (pro-oncogènes) ou protecteur (compensatrices) est un enjeu majeur pour mieux comprendre la tumorigenèse observée dans ces pathologies.  Un recrutement continu et une analyse génétique des patients identifieront de nouveaux gènes et/ou variants responsables d'IMH. Des suivis longitudinaux révèleront les clones portant des altérations génétiques somatiques pro-oncogéniques (e.g. TP53) ou protectrices (SGR pour "Somatic Genetic Rescue") et détermineront leur rôle dans l'évolution clinique. Par ailleurs, nous avons récemment identifié une nouvelle cause génétique d'IMH  ainsi que de nouveaux variants dans 2 facteurs protecteurs des télomères dont les fonctions ne sont pas bien connues. Des analyses structure/fonction permettront de préciser le rôle de ces facteurs.
     
  2. Comprendre l’oncogenèse associée à la formation de translocations chromosomiques. Les modèles originaux de translocation que nous avons développés permettent de suivre les étapes de transformation cellulaire, de la cellule primaire à la tumeur. Ces études incluent différents types de cancers dont le sarcome d'Ewing et l’ALCL ALK+ afin :
  • d'établir la cartographie de l’activité du génome au cours de l’oncogenèse en combinant des analyses structurales et d’expression (timing de réplication, profils transcriptionnel et épigénétique) afin d’identifier de nouveaux régulateurs de la tumorigenèse. Nous faisons l’hypothèse que la formation d’une translocation particulière induit des changements dans l’organisation nucléaire plus larges que la simple expression de l’oncogène de fusion.
  • de préciser le rôle dans l’oncogenèse d'événements secondaires éventuels, nécessaires à la transformation cellulaire (e.g. mutations des gènes STAG2, TP53, CDKN2A et réarrangements en chaine (chromoplexie) détectés dans le  sarcome d’Ewing).
  • d’identifier et caractériser de nouveaux biomarqueurs/cibles thérapeutiques. Nous initions une stratégie de ciblage par cellules CAR-T dirigées contre un gène candidat pour l’ALCL ALK+.

Principales publications 

  1. De Tocqueville S, Donaires F, DeCleene N, Ba I, Nouri M, Kermasson L, Chelbi M, Bergot E, LeblancT, Borie R, Philippot Q, Antone E, Prévot G, Blanchard E, Keren, Lainey E, Catto M, Santana B, Callebaut C, Young N.S, Halfon-Domenech C, Calado R.T, Bertuch A, Rodrigues-Gutierrez F, Kannengiesser C, Revy P. Somatic genetic rescue in ZCCHC8-associated telomere biology disorders. Blood. 2025.In press.

  2.  Boudia F, Baille M, Babin L, Aid Z, Robert E, Riviere J, Galant K, Alonso-Perez V, Anselmi L, Arkoun B, Abermil N, Marzac C, Bertuccio SN, de Premesnil A, Lopez CK, Eeckhoutte A, Naimo A, Leite B, Catelain C, Metereau C, Gonin P, Gaspar N, Schwaller J, Bernard OA, Raslova H, Gaudry M, Marchais A, Lapillonne H, Petit A, Pflumio F, Arcangeli ML, Brunet E, Mercher T Progressive chromatin rewiring by ETO2::GLIS2 revealed in a genome-edited human iPSC model of pediatric leukemia initiation. Blood 2025 Apr 3;145(14):1510-1525

  3. Cuinat S, Chatron N, Petit F, Brunelle P, Dincuff E, Aubert Mucca M, Bieth E, Schmetz A, Rieder H, Wollnik B, Kaulfuß S, Yigit G, McKeown C, Savage T, Mulligan MR, Bicknell LS, Corsten-Janssen N, Edery P, Lesca G, de Villartay JP,  Putoux A. XRCC4-related microcephalic primordial dwarfism: description of a clinical series of 7 cases, phenotype expansion and new diagnostic approaches. Eur J Hum Genet. 2025 Jul;33(7):842-851. doi: 10.1038/s41431-025-01821-0. Epub

  4. Guirouilh-Barbat J, Boueya IL, Gelot C, Pennarun G, Granotier-Beckers C, Dardillac E, Yu W, Lescale C, Rass E, Ariste O, Siaud N, Renouf B, Millet A, Puget N, Bertrand P, de la Grange P, Brunet E, Deriano L, Lopez BS. Genome rearrangements induced by the stimulation of end-joining of DNA double strand breaks through multiple phosphorylation of MRE11 by the kinase PKB/AKT1 Nucleic Acids Res. 2025 Jun 6;53(11):gkaf468.

  5. Garrigue A, Kermasson L, Susini S, Fert I, Mahony C, Sadek H, Luce S, Chouteau M, Cavazzana M, Six E, Le Bousse Kerdilès MC, Anginot A, Souraud, Cormier-Daire V, Willems M, Sirvent A, Callebaut C, Bertrand JY,  André I, Lagresle-Peyrou C, Revy P. Human Oncostatin M deficiency underlies an inherited severe bone marrow failure syndrome. The journal of clinical investigation. J Clin Invest. 2025;135(6):e180981 

  6. Guerineau H, Cayuela JM, Dulucq S, Tran Quang V, Tarfi S, Gricourt G, Barathon Q, Joy C, Wagner-Ballon O, Morisset S, Nicolini FE, Brunet E, Maury S, Roy L, Etienne G, Réa D, Sloma I. Mutation of Epigenetic Regulators at Diagnosis Is an Independent Predictor of Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment Failure in Chronic Myeloid Leukemia:A Report From the RESIDIAG Study.Am J Hematol. 2025 Mar;100(3):507-510.

  7. Alonso-Perez V, Galant K, Boudia F, Robert E, Aid Z, Renou L, Barroca V, Devanand S, Babin L, Rouiller-Fabre V, Moison D, Busso D, Piton G, Metereau C, Abermil N, Ballerini P, Hirsch P, Haddad R, Martinovic J, Petit A, Lapillonne H, Brunet E, Mercher T, Pflumio F.Developmental interplay between transcriptional alterations and a targetable cytokine signaling dependency in pediatric ETO2::GLIS2 leukemia. Molecular cancer. Mol Cancer. 2024 Sep 20;23(1):204.

  8. Adelon J, Abolhassani H, Esenboga S, Fouyssac F, Cagdas D, Tezcan I, Kuskonmaz B, Cetinkaya D, Suarez F, Mahdaviani SA, Plassart S, Mathieu AL, Fabien N, Malcus C, Morfin-Sherpa F, Billaud G, Tusseau M, Benezech S, Walzer T, De Villartay JP, Bertrand Y, Belot A. Human DNA-dependent protein kinase catalytic subunit deficiency: A comprehensive review and update. J Allergy Clin Immunol. 2024 Nov;154(5):1300-1312. doi: 10.1016/j.jaci.2024.06.018.

  9. Veleanu L, Tesson B, Marçais A, Bruneau J, Kaltenbach S, Brouzes C, Degoutte C, Morally J, Villarese P, Lhermitte L, Latiri M, Hure G, Brunet E, Vergé V, Roussy G, Tournilhac O, Chauchet A, Delette C, Grosleron S, Toussaint E, Cabrera Q, Guillermin Y, Chevillon F, Bouabdallah K, Gros F-X, Clavert A, Oberic L, Le Goff M, Cereja S, Souchet L, Chaillol I, Paget J, Meggetto F, Macintyre E, Asnafi V, Lamant L,  Sibon D,  Sibon D, Therapeutic Strategy Project for Adult AA: Brigatinib in ALK-Positive ALCL after Failure of Brentuximab Vedotin. N Engl J Med 390, 2024- 2129-2130

  10. Kochman R, Ba I, Yates M, Pirabakaran V, Gourmelon F, Churikov D, Lafaille M, Kermasson L, Hamelin C,  Marois I, Jourquin F, Bechara M, Lainey E, Nunes H, Breton P, Penhouet M, Géli V, Lachaud C, Maréchal A, Revy P*, Kannengiesser C*, Saintomé C*, Coulon S*. Heterozygous RPA2 variant as a novel genetic cause of telomere biology disorders. Genes & Development.2024 doi: 10.1101/gad.352032.124. * co-last authors

  11. De Tocqueville S, Martin E, Riller Q, Kermasson L, France B, Magérus A, Delhommeau F, Hirsch P, Echalier A, Fischer A, Moshous D, Revy P. Long-Term Assessment of Hematological Recovery Following Somatic Genetic Rescue in a MYSM1-Deficient Patient: Implications for in vivo Gene Therapy. British Journal of Haematology. 2024. doi: 10.1111/bjh.19744

  12. Cario H, Bertrand A, Tan S, Auber B, Erlacher M, Mair E-M, Von Hardenberg S, Lebrecht D, Revy P, Warren AJ. Shwachman-Diamond syndrome due to biallelic EFL1 variants with complex and fatal clinical course in early infancy. British Journal of Haematology. 2024 In press

  13. Benavides‐Nieto M, Adam F, Martin E, Lagresle‐Peyrou C, Callebaut I, Kauskot A, Repérant C, Feng M, Bordet JC, Castelle M, Morelle G, Boussard C, Brouzes C, Zarhrarte M, Lambert N, Picard C, Bodet D, Rouger‐Gaudichon J, Revy P, de Villartay JP, Moshous D. RAP1B gain‐of‐function mutations cause thrombopathy 1 and immunodeficiency due to altered  platelet activation and lymphocyte trafficking. Journal of Clinical Investigation. 2024. 134(17):e169994 

  14. Bertrand A, Ba I, Kermasson L, Chable N, Pirabakaran V, Lainey E, Kallel F, Picard C, Hadiji S, Coolen-Allou, de Villartay JP, Moshous D, Roelens M, Callebaut I, Kannengiesser C, Revy, P. Characterization of novel mutations in the TEL-patch domain of the telomeric factor TPP1 associated with telomere biology disorders. Hum. Mol. Genet. 2024 33(7):612-623

  15. Bories C, Lejour T, Adolphe F, Kermasson L, Couvé S, Tanguy L, Luszczewska G, Watzky M, Garnier P, Groisman R, Ferlicot S, Richard S, Saparbaev M, Revy P, Gad S, Renaud F. DCLRE1B/Apollo mutations associated with renal cell carcinoma impair telomere protection. BBA - Molecular Basis of Disease. 2024 1870(4):167107

  16. Revy P*, Kannengiesser C, Bertuch AA. Genetics of human telomere biology disorders. Nature Reviews Genetics. 2023. 24:8-108 * Corresponding author. 

  17. Schertzer, M.; Jullien, L.; Pinto, A.L.; Calado, R.T.; Revy, P.; Londoño-Vallejo, A. Human RTEL1 Interacts with KPNB1 (Importin β) and NUP153 and Connects Nuclear Import to Nuclear Envelope Stability in S-Phase. Cells. 2023, 12, 2798.

  18. Galtier J, Dimicoli-Salazar S, Trimouille A, Lainey E, Revy P, Bidet A, Vial Y, Forcade E, Negrier-Leibreich ML, Rivière E, Tinat J, Le Meur N, Ménard C, Pigneux A, Leguay T, Dumas PY, Ba I, Kannengiesser C. First clinical description of a pedigree with complete NAF1 deletion. Leuk Lymphoma. 2023 23:1-4

  19. Allain V, Grandin V, Meignin V, Bertinchamp R, Boutboul D, Fieschi C, Galicier L, Gérard L, Malphettes M, Bustamante J, Fusaro M, Lambert N, Rosain J, Lenoir C, Kracker S, Rieux-Laucat F, Latour S, de Villartay JP, Picard C, Oksenhendler E. Lymphoma as an Exclusion Criteria for CVID Diagnosis Revisited. J Clin Immunol. 2023 Jan;43(1):181-191. doi: 10.1007/s10875-022-01368-5.

  20. Fournier B, Mahlaoui N, Moshous D, de Villartay JP. Inborn errors of immunity caused by defects in the DNA damage response pathways: Importance of minimizing treatment-related genotoxicity. Pediatr Allergy Immunol. 2022 Jun;33(6):e13820. doi: 10.1111/pai.13820.

  21. Chappert P, Huetz F, Espinasse MA, Chatonnet F, Pannetier L, Da Silva L, Goetz C, Megret J, Sokal A, Crickx E, Nemazanyy I, Jung V, Guerrera Chiara, Storck S, Mahévas M, Cosma A, Revy P, Fest T, Reynaud CA, and Weill JC. Dynamic Interactions Within the Splenic Niche and Long-Lasting Germinal Center Imprinting Define Human Anti-Vaccinia Long-Lived Memory B Cells. Immunity. 2022. 55:1872-1890 

  22. Babin L*, Darchen A*, Robert E, Aid Z, Borry R, Soudais C, Piganeau M, De Cian A, Giovannangeli C, Bawa O, Rigaud C, Scoazec JY, Couronne L, Veleanu L, Cieslak A, Asnafi V, Sibon D, Lamant L, Meggetto F, Mercher T, Brunet E. De novo generation of the NPM-ALK fusion recapitulates the pleiotropic phenotypes of ALK+ ALCL pathogenesis and reveals the ROR2 receptor as target for tumor cells. Molecular cancer 2022 Mar 4;21(1):65. * co- authors

  23. Donné R, Saroul-Aïnama M, Cordier P, Hammoutene A, Stadler M, Herrag M, Chansel-Da Cruz M, Nemazanyy I, Caruso S, Bonnafous S, Tran A, Gual P, Paradis V, Heikenwalder M, Revy P, Desdouets C. Replication stress triggered by nucleotide pool imbalance drives DNA damage and activation of cGAS-STING pathway in non-alcoholic fatty liver disease. Dev Cell. 2022 57(10), 1872-1890.

  24. Kermasson L, Churikov D, Awad A, Smoom R, Lainey E, Touzot F, Audebert-Bellanger S, Haro S, Roger L, Costa E, Mouf M, Bottero A, Oleastro M, Abdo C, de Villartay JP, Géli V, Tzfati Y, Callebaut I, Danielian S, Soares G, Kannengiesser C, Revy P. Inherited human Apollo deficiency causes severe bone marrow failure and developmental defects. Blood. 2022 139(16):2427-2440

  25. Manali E, Kannengiesser C, Borie R, Ba I, Bouros D, Markopoulou A, Antoniou K, Kolilekas L, Papaioannou A, Tzilas V, Tzouvelekis A, Daniil Z, Fouka E, Papakosta D, Xyfteri A, Karakatsani A, Loukides S, Korbila I, Tomos I, Konstantinides A, Gogali A, Steiropoulos P, Papanikolaou I, Bazaka C, Haritou A, Vassilakopoulos T, Maniati M, Kagouridis K, Markozannes E, Bouros E, Rampiadou C, Kounti G, Trachalaki A, Dimeas I, Karampitsakos T, Lyberopoulos P, Malamadakis N, Spyropoulou S, Revy P, Lainey E, Dieudé P, Rebah K, Ménard C, Oudin C, Masson C, Plessier A, Legendre M, Nathan N,  Coulomb-L’Hermine A, Clement A, Amselem S, Boileau C, Crestani B, Papiris S. GENotype-PHENotype RElationships in inheritable IPF The GREEK national cohort Study. Respiration. 2022;101(6):531-543

  26. Sharma R, Sahoo SS, Honda M, Granger SL, Goodings C, Sanchez L, Künstner A, Busch H, Beier F, Pruett-Miller SM, Valentine M, Fernandez AG, Chang TC, Géli V, Churikov D, Hirschi S, Pastor VB, Boerries M, Lauten M, Kelaidi C, Wlodarski MW, Cooper MA, Nicholas SK, Rosenfeld JA, Polychronopoulou S, Kannengiesser C, Saintome C, Niemeyer CM, Revy P, Wold MS, Spies M, Erlacher M, Coulon S, Wlodarski MW. Gain-of-Function Mutations in RPA1 Cause a Syndrome with Short Telomeres and Somatic Genetic Rescue. Blood. 2022 doi: 10.1182/

  27. Roch B, Abramowski V, Etienne O, Musilli S, David P, Charbonnier JB, Callebaut I, Boussin FD, de Villartay JP. An XRCC4 mutant mouse, a model for human X4 syndrome, reveals interplays with Xlf, PAXX, and ATM in lymphoid development. Elife. 2021 Sep 14;10:e69353. doi: 10.7554/eLife.69353.

  28. Tan S*, Kermasson L*, Hilcenko C, Kargas V, Traynor D, Boukerrou A, Escudero-Urquijo N, Faille A,  Rossmann M, Bertrand A, Goyenechea B, Moreil J, Alibeu O, Beaupain B, Bôle-Feysot C, Fumagalli S, Kaltenbach S, Martignoles J-A, Masson C, Nitschké P, Parisot M, Pouliet A, Radford-Weiss I, Tores F, de Villartay J-P, Zarhrate M, Bond P.J, Bellanné-Chantelot C, Callebaut I, Delhommeau F, Donadieu J, Warren A.J#, Revy P#. Somatic genetic rescue of a germline ribosome assembly defect. Nat. Comm. 2021. 9; 12(1):5044

  29. Revy P and Donadieu J. EFL1 deficiency: A little is better than nothing (Blood Commentary). Blood. 2021. 138(21):2016-2018

  30. Sole A, Grossetête-Lalami S, Heintzé M, Babin L, Zaidi S, Revy P, Renouf B, De Cian A, Giovannangeli C, Pierre-Eugène C, Tomishima M, Jasin M, Grünewald T, Delattre O, Surdez D, Brunet E. Unraveling Ewing sarcoma tumorigenesis originating from patient-derived Mesenchymal Stem Cells. Cancer Research. 2021. canres.3837.

  31. Surdez D, Zaidi S, Grossetête S, Laud-Duval K, Ferre AS, Mous L, Vourc'h T, Tirode F, Pierron G, Raynal V, Baulande S, Brunet E, Hill V, Delattre O (2021) STAG2 mutations alter CTCF-anchored loop extrusion, reduce cis-regulatory interactions and EWSR1-FLI1 activity in Ewing sarcoma. Cancer Cell 39: 810-826.e819

  32. Mokrani S, Granotier-Beckers C, Etienne O, Kortulewski T, Grisolia C, de Villartay JP, Boussin FD. Higher chromosome stability in embryonic neural stem and progenitor cells than in fibroblasts in response to acute or chronic genotoxic stress. DNA Repair (Amst). 2020 Apr;88:102801. doi: 10.1016/j.dnarep.2020.102801.

  33. Musilli S, Abramowski V, Roch B, de Villartay JP. An <i>in vivo</i> study of the impact of deficiency in the DNA repair proteins PAXX and XLF on development and maturation of the hemolymphoid system. J Biol Chem. 2020 Feb 21;295(8):2398-2406. doi: 10.1074/jbc.AC119.010924.

  34. Bétermier M, Borde V, de Villartay JP. Coupling DNA Damage and Repair: an Essential Safeguard during Programmed DNA Double-Strand Breaks? Trends Cell Biol. 2020 Feb;30(2):87-96. doi: 10.1016/j.tcb.2019.11.005. 

  35. Chansel-Da Cruz M, Hohl M, Ceppi I, Kermasson L, Magiorella L,  Modesti M, de Villartay J-P, Ileri T, Cejka P, Petrini JHJ, Revy P. A disease-causing single amino-acid deletion in the coiled-coil domain of RAD50 impairs MRE11 complex functions in yeast and humans. Cell Reports. 2020. 33(13):108559. doi: 10.1016

  36. Awad A, Glousker G, Lamm N, Tawil S, Smoom R, Revy P, and Tzfati Y. Full length RTEL1 is required for the elongation of the single-stranded telomeric overhang by telomerase. Nucleic acid research. 2020. 48(13):7239-7251.

  37. Benyelles M, O'Donohue MF, Kermasson L, Lainey E, Borie R, Lagresle-Peyrou C, Nunes H, Cazelles C, Fourrage C, Ollivier E, Marçais A, Gamez AS, Morice-Picard F, Caillaud D, Pottier N, Menard C, Ba I, Fernandes A, Crestan B, de Villartay JP, Gleizes PE, Callebaut I, Kannengiesser C, Revy P. Human NHP2 deficiency impairs rRNA biogenesis and causes pulmonary fibrosis and Høyeraal-Hreidarsson syndrome. Hum. Mol. Genet. 2020. 29(6):907-922 (Cover of the issue) 

  38. Takedachi, A.,Despras E, Hasanova Z, Scaglione S, Guérois R, Audebert S, Camoin L, Schertzer M, Guille A, Churikov D, Guervilly J-H Callebaut I, Naim V, Chaffanet M, Borg J-P, Bertucci F, Revy P, Birnbaum D, Londoño-Vallejo A, Kannouche P, Gaillard P-H. SLX4 interacts with RTEL1 to prevent transcription- mediated DNA replication perturbations. Nature Struct. Mol. Biol. 2020. 27(5):438-449.

  39. Kannengiesser, C., Effrosyni D. M., Revy, P., Callebaut, I., Ba, I., Borgel, A., Oudin, C., Harito, A, Olilekas, L., Malagari, K., Borie, R., Lainey, E., Boileau, C., Crestani, B., Papiris, S.A. First heterozygous NOP10 mutation in Familial Pulmonary Fibrosis. Eur. Resp. J. 2020. pii: 1902465.

Brevet. 

2021: BRUNET21072MC/BTL( BRUNET- Main Inventor) -“Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma” INSERM/ Fondation IMAGINE–(EP21305467.9; PCT/EP2022/059497)

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